Обряды плацебо: плацебо и ноцебо. Ноцебо или почему не нужно думать о болезнях

17 сентября

Что мы имеем в виду, когда говорим о «плацебо»? Скорее всего, вы уже сталкивались с этим термином при прочтении статей об исследованиях, где плацебо использовалось для подтверждения эффективности исследуемого препарата.

Можно сказать, что плацебо — это такая «пустышка», вследствие приема которой может наблюдаться определенный положительный эффект, и если он оказывается аналогичен эффекту от применения какого-либо препарата, то эффективность этого лекарственного вещества считается нулевой. Но каким образом в различных исследованиях достигается сам эффект плацебо? Как он работает, на чем основан механизм его применения, действует ли системно, либо же оказывает влияние лишь на отдельные функции?

Для того, чтобы ответить на заданные выше вопросы, необходимо принять во внимание еще одно явление — эффект ноцебо, противоположный плацебо. С данным понятием можно столкнуться крайне редко, и в исследованиях, целью которых не ставится изучение данного явления, оно обычно игнорируется

Плацебо подразумевает под собой не только прием какого-либо вещества, оказывающего терапевтическое действие без соответствующего фармакологического субстрата. На развитие эффекта плацебо влияют также и социальные взаимодействия, такие как отношения между доктором и пациентом (убеждение последнего в благоприятном исходе лечения).

К эффектам плацебо ошибочно приписывают, например, спонтанную ремиссию хронического заболевания; прошедшее со временем «чувство дискомфорта», которое приносило тревогу и субъективно воспринималось пациентом как патология.

Кроме того, имеется человеческий фактор, выраженный в предвзятости исследователя, совершении ошибок в проведении эксперимента, касающегося сравнения эффективности препарата или методики с эффектом плацебо.

В основе формирования эффекта плацебо/ноцебо лежат следующие механизмы:

1. Ожидание эффекта от приема лекарства пациентом:

• Позитивное/негативное ожидание: вызывает снижение или повышение уровня тревожности;
• Ожидание позитивного разрешения болезни: активация «системы вознаграждения».

2. Обучение — закрепление эффекта на фоне полученного опыта (не обязательно личного, возможно внушаемого извне).

Оба эти механизма не являются взаимоисключающими, а, наоборот, дополняют и потенцируют друг друга. Феномен плацебо и ноцебо наиболее часто ярко проявляется при следующих состояниях:

1. Субъективная симптоматика, сопровождающая различные заболевания и патологии и проявляющаяся нарушениями психоэмоциональной сферы, такими как:

• повышенная тревожность, раздражительность;
  периодически возникающее чувство дискомфорта, и т. д.

2. Психические расстройства (например, депрессия);

3. Боль: острая, хроническая (включая КРБС);

4. Экстрапирамидные расстройства (болезнь Паркинсона, хорея различного генеза): эффекты плацебо/ноцебо возникают вследствие дисрегуляции дофаминергической системы, происходящей при этих заболеваниях;

5. Заболевания иммунной и эндокринной систем.

ББоль

Около 40-50 % населения земного шара испытывают хронические боли различной локализации и степени интенсивности. Характеристика этих болей зависит от их первичной этиологии (пускового фактора), а также индивидуальных особенностей, таких как возраст пациента, его профессия и т.д.

Около 10 % перенесенных случаев острой боли «хронизируются». В принципе, острая боль не является патологической сама по себе (за исключением некоторых случаев, например, боли при травматическом шоке), хотя она и приносит человеку физиологические страдания. У боли, обусловленной ноцицептивным компонентом, выделяют свои функции — защитную и репаративную.

В то же время хроническая боль лишена этих положительных эффектов, характеризующих боль острую. Это — дезадаптивное явление, при котором возникшая хроническая боль перестает быть симптомом, а становится самим заболеванием.

Также важно то, что зачастую один и тот же триггер может вызывать появление боли через разные биохимические пути, и это определяет необходимость выбора терапии в зависимости от биохимического профиля боли, а не ее первичной этиологии.

На возникновение, проведение и восприятие болевых сигналов определенным образом влияет ЦНС, и ее модулирующий эффект играет важную роль как в анальгезии, так и в процессе хронизации боли. Выраженность болевой симптоматики и возникновение хронизации боли определяются в том числе и множеством субъективных и ситуационных факторов, таких как уровень тревожности и страха, недостаток сна, социальное поведение и др. Далее в тексте будут приведены доказательства влияния субъективных параметров на восприятие боли, а также возможности воздействия на них.

ННейробиологические аспекты плацебо и ноцебо в анальгезии

Плацебо и ноцебо проявляют антагонизм друг к другу, изменяя активность различных внутренних систем организма. Одной из них является опиоидная система .

Индуцированная активацией плацебо анальгезия подавляется антагонистом опиоидных μ-рецепторов налоксоном . В противоположность этому, антагонист холецистокининовых рецепторов (ХЦКр) проглумид активирует плацебо-индуцированную опиоидную гипоалгезию (при этом эффект плацебо подавляется агонистом ХЦК-2р пентагастрином ).

Тем не менее, эксперименты на мышах с инъекцией холецистокинина в ростральную вентромедиальную часть спинного мозга и следующую за этим гипералгезию связывают с многократным повышением при этом продукции PGE2 (простагландина E2) и 5-HT (5-гидрокситриптамина) (подавление синтеза PGE2/5-HT значительно снижает болевую симптоматику).

Также доказательствами активного участия опиоидной системы в плацебо-анальгезии служат ПЭТ-исследования головного мозга. Так у пациентов, получающих агонист опиоидных рецепторов ремифентанил , и пациентов из группы плацебо при проведении ПЭТ была выявлена активность в одних и тех же участках мозга, а именно в дорсолатеральной префронтальной коре (dPFC), передней поясной коре (ACC), островке (инсула) и прилежащем ядре (NAcc) (при этом ремифентанил вызывал гораздо более выраженную активность по сравнению с плацебо).

Кроме того, в экспериментах на мышах удалось установить, что плацебо-анальгезию индуцирует именно активация μ-рецепторов. Могло показаться, что холецистокинин просто подавляет функцию опиоидной системы, при этом не играя роли в формировании эффекта ноцебо. Однако в экспериментальной модели социального стресса («социального поражения», а проще говоря, ежедневного буллинга на протяжении определенного времени, чаще всего в течение 10 дней), созданной на мышах, обусловленная тревогой гипералгезия подавлялась путем приема ХЦК-2р антагониста (CI-988 ).

Следующая система, которой мы коснемся в рамках эффектов плацебо и ноцебо, будет каннабиноидная система . Прием нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) кеторолака в течение 2 дней с последующей заменой его на плацебо индуцирует анальгезию, которая не подавляется антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, тогда как антагонист каннабиноидных рецепторов (CB-antagonist) римонабант полностью элиминирует эффект плацебо.

Функциональная миссенс-мутация гена Pro129Thr , кодирующего FAAH (амидо-гидролаза жирных кислот) — основной фермент, деградирующий эндогенные каннабиноиды, — активировала плацебо-анальгезию так же, как плацебо-индуцированная μ-опиоидная нейротрансмиссия.

Также в создании эффекта плацебо участвует дофаминергическая система. Плацебо-анальгезия сопровождается увеличением связывания дофамина с D2/D3-рецепторами и эндогенных опиоидов с u-рецепторами, наблюдаемым в прилежащем ядре, тогда как инактивация данных рецепторов проявляется ноцебо-гипералгезией.

Схожим образом, когда плацебо дают пациентам с болезнью Паркинсона, дофаминовые рецепторы активируются одновременно в вентральном (NAcc) и дорсальном стриатуме. Учитывая возникающую в результате приема плацебо стимуляцию NAcc, можно предположить вовлечение системы вознаграждения в создание эффекта плацебо.

Проведенный метаанализ по исследованиям активности определенных участков мозга с использованием визуализирующих методов (ПЭТ или фМРТ) и корреляции этого с плацебо-анальгезией продемонстрировал следующее: при ожидании анальгезии от приема плацебо наблюдалась повышенная активность в зонах передней опоясывающей извилины, прецентральной и латеральной префронтальной коры и околоводопроводного серого вещества, и, наоборот, снижение активности наблюдалось в зонах медиальной и задней опоясывающей коры, верхней височной и прецентральной извилины, переднего и заднего островка, ограды и скорлупы, таламуса и хвостатого ядра.

ММеханизмы формирования плацебо

Как уже говорилось ранее, в формировании эффекта плацебо участвуют два процесса: обучение и ожидание. Оба эти механизма редко обходятся друг без друга, но иногда одно явление превалирует над другим. Обучение и последующее внушение положительного/негативного ожидания может идти косвенно через других людей, через средств массовой информации и т. д. К примеру, одной из форм обучения является социальная пропаганда.

При головной боли, вызванной гипобарической гипоксией, плацебо-анальгезия, наступившая в результате социальной пропаганды, напоминала эффект приема аспирина, когда как активированная социальной пропагандой ноцебо-индуцированная головная боль сопровождается повышенной экспрессией простагландинов.

Рассмотрим вышеописанный эффект такой пропаганды на следующем примере. Распространение среди отдельной группы негативного ожидания приводит к эффекту ноцебо в виде формирования оправдания такого ожидания, что было продемонстрировано в исследовании, в ходе которого, где люди, поделенные на 2 группы, поднимались на высоту 3,5 тысяч м. В первой группе (ноцебо-группа — 36 человек) был индуцирован механизм социальной пропаганды, что проявлялось возникновением у них головной боли во время подъема, вторая группа же группа являлась контрольной (38 человек).

Методика постановки этого эксперимента довольно-таки интересна: сначала «заражали» ожиданием выраженной головной боли одного человека (впоследствии он стал триггером), при этом экспериментаторы заявляли ему, что такая боль снимается аспирином. После этого у человека развивалась головная боль, он принимал аспирин и подавлял ее.

Также исследователи сообщили о возможной головной боли и другим подопытным из ноцебо-группы, а за более полной информацией рекомендовали обратиться к первому человеку — триггеру. Через неделю ноцебо-группа и контрольная группа отправились в поход на высоту 3500 метров над уровнем моря. На высоте у ноцебо-группы чаще выявлялась головная боль, а уровни простагландинов, тромбоксана и кортизола в слюне были выше, чем в контрольной группе.

Далее в каждой из групп пациентов с головной болью разделили на 3 подгруппы: подгруппа, которой дали аспирин (аспирин-группа ), подгруппа, которой дали плацебо (плацебо-группа ) и подгруппа, находившаяся без лечения (группа без лечения ).

Что же получилось в итоге?

При сравнении уровней простагландинов, тромбоксана и степень выраженности боли в ответ на прием плацебо или аспирина были получены следующие результаты:

• В контрольной группе плацебо не оказало почти никакого влияния; аспирин, как и положено, снижал выраженность ГБ;
• В ноцебо-группе была продемонстрирована одинаковая эффективность как аспирина, так и плацебо.

Плацебо было эффективно в группе ноцебо, потому как возникшая боль и повышение простагландинов были обусловлены воздействием социальной ноцебо-пропаганды. Как плацебо, так и ноцебо могут быть обусловлены окружением и социальными взаимодействиями. Это важно учитывать также и при назначении обычных лекарственных препаратов.

В следующем эксперименте проверяли выраженность формирования послеоперационного болевого синдрома. Как видно из исследования, которое проводилось на мышах, проверка эффективности плацебо-эффекта не имела первостепенной значимости.

Однако в ходе исследования выяснилось, что тревога и недосып в предоперационном периоде в несколько раз увеличивали выраженность боли после операции, что в перспективе могло приводить к хронизации этой боли. Потенциальную роль в развитии данного эффекта приписывают преоптической аденозинергической системе A2 рецепторов в отношении оси «СОН-БОЛЬ».

Касательно хронических болей было проведено клиническое исследование 83 пациентов с поясничными болями, длящимися более 3-х месяцев. Критериями включения в эксперимент являлись следующие характеристики: возраст старше 18 лет, отсутствие хирургических операций на поясничном отделе позвоночника, отсутствие тяжелой фибромиалгии, переломов, новообразований, инфекций, дегенерации межпозвоночных дисков с возможностью возникновения травмы; исключался прием опиоидов менее чем за 6 месяцев до исследования. В исследовании не участвовали пациенты с тяжелыми психическими нарушениями и параличами, а также пациенты, склонные к самостоятельному прекращению приема препаратов.

Тяжесть боли оценивалась с помощью трех числовых рейтинговых шкал со значениями от 0 до 10 баллов: определялась максимальная, минимальная и обычная боль, а также комбинированный первичный результат — общий балл боли (среднее значение из трех шкал боли). Другим исходным результатом считалось снижение качества жизни, связанное с поясничной болью, которое было оценено при помощи опросника Roland-Morris.

Для исследования были случайно отобраны 97 взрослых, которые сообщали о стойких болях в пояснице в течение 3 месяцев и более, что было подтверждено сертифицированным специалистом в больнице. 83 человека завершили исследование. По сравнению с TAU (обычная лекарственная терапия) OLP (информированный прием плацебо) приводил к более выраженному снижению боли по каждой из трех 0-10-точечных числовых шкал и с умеренной или выраженной эффективностью по комбинированной шкале от 0 до 10 баллов (P 0,001). Также OLP в большей степени способствовал улучшению жизнедеятельности по сравнению с TAU (P, 0.001). Улучшение показателей инвалидности составило 2,9 (1,7-4,0) в группе OLP и 0,0 (-1,1 до 1,2) в группе TAU.

В ходе последующего исследования участники TAU получали плацебо-таблетки в течение 3 дополнительных недель. После перехода на OLP группа TAU продемонстрировала значительное снижение как боли (среднее значение по результатам трех шкал — 1,5; 0,8-2,3), так и дисфункции (3,4; 2,2-4,5).

Ярко заметен эффект внушения-обучения: несмотря на то, что пациенты знали о приеме плацебо, плацебо-анальгезия оказала лучшее действие, чем другие анальгетики. По-другому проявляется эффект плацебо, когда к пациенту не применяют прием обучения.

На первом графике — результат скрытого и открытого использования препарата. На втором — скрытая и открытая отмена диазепама. Это демонстрирует то, как ожидание тревоги от ложной отмены препарата приводит к проявлению этой тревоги и наоборот.

Интересно исследование, в ходе которого для подавления послеоперационной боли после экстракции третьего моляра пациентам проводилась либо скрытая внутривенная инъекция 6-8 мг морфина, либо открытая внутривенная инъекция плацебо-раствора на виду у пациента. Эффект открытого введения плацебо был сопоставим с эффектом морфина.

Другими словами, сказать пациенту, что вводится болеутоляющий препарат (который на деле является солевым раствором) столь же эффективно, как и инъекция 6-8 мг морфина. Это работает с различными болеутоляющими средствами, такими как морфин, бупренорфин, трамадол, кеторолак и метамизол.

Таким образом, даже для опиоидных анальгетиков важен эффект информирования пациента, формирующий у него эффект ожидания обезболивания. Исходя из вышеизложенных исследований, складывается впечатление, что плацебо — обязательно сознательное явление. Но так ли это на самом деле?

Некоторые исследования демонстрируют активацию плацебо и ноцебо на бессознательный стимул. Сильное заявление. Проверять мы его, конечно, будем.

В 2014 году Karin B. Jensen было проведено исследование, для участия в котором были отобраны 24 испытуемых (10 женщин и 14 мужчин). Исследование состояло из 2-х этапов. Первый этап заключался в демонстрации 2 лиц мужского пола, показ каждого из которых сопровождался определенной термической стимуляцией руки (температуру откалибровали как стимул «сильной боли» и «слабый болевой»).

На первом этапе лицо №1 сопровождалось слабым стимулом, в то время как на лицо №2 давался сильный стимул. Всего было произведено 50 стимулов — по 25 на каждое лицо, и так дважды в течение 10 минут (для того, чтобы удостовериться в запоминании стимула).

Второй этап отличался добавлением «контрольного» стимула в виде лица №3, а также «неосознанного» стимула — демонстрации определенного лица в течение 12 миллисекунд, в результате чего испытуемый не осознавал появление данной фотографии.

Каждая фотография сопровождалась одинаковым температурным стимулом с температурой, средней между сильным и слабым болевыми стимулами. Проводилось 60 стимулов, по 20 на каждое «лицо», трижды в течение 10 минут. Во время эксперимента испытуемых просили описывать полученную боль по шкале от 0 до 20, а также с помощью фМРТ выполнялось исследование активации зон мозга с регистрацией активности различных его зон.

Результаты эксперимента таковы: неосознанное ноцебо проявлялось большей болевой чувствительностью, нежели осознанное ноцебо, а неосознанный эффект плацебо был более выражен, чем осознанный, хотя оба различия не особо чувствительны.

Относительно данных фМРТ: эффект плацебо в обоих случаях ассоциировался с активацией rACC, но при бессознательном плацебо-эффекте наблюдалась выраженная активация орбитофронтальной коры (OFC).

При ноцебо-эффекте происходила активация ACC, билатеральной инсулы, таламуса и ствола мозга. При неосознанном ноцебо более выраженная активация по сравнению с осознанным наблюдалась в стволе мозга, таламусе, миндалевидном теле и гиппокампе. При исследовании неосознанного ноцебо-эффекта уровень активации правого миндалевидного тела положительно коррелировал с уровнем боли, у левого миндалевидного тела такой аналогии не наблюдалось.

Таким образом, исследования с использованием нейровизуализации демонстрируют, что лимбическая система и префронтальная кора активно вовлечены в обеспечение эффектов плацебо и ноцебо. Доказательством того будут состояния, при которых вследствие нарушений деятельности префронтальной коры эффект плацебо не способен активироваться.

У всех исследований из рассмотренных нами выше можно определить следующие минусы:

1. Субъективность;
2. Малая подборка;
3. Сложность проведения в повседневной практике:

• Необходимо предугадать развитие эффекта плацебо/ноцебо;
• Ограниченный контингент пациентов и виды патологий и т. д.

И, тем не менее, плацебо и ноцебо работают!

Редакция: Елена Бреславец

Ноцебо-эффект или ответ - это ухудшение состояния пациента, возникающее вследствие назначения ему инертного вещества (но- цебо, или негативного плацебо) и одновременного убеждения, что его состояние после этого ухудшится.

Однако, в настоящее время описаны подобные ноцебо-эффекты и без назначения инертных веществ. C ноцебо и/или ноцебо-подобными эффектами мы постоянно сталкиваемся как жизни, так и в клинической практике. Например, при постановке диагноза тяжелого заболевания состояние пациента может ухудшиться из-за его негативных ожиданий о неутешительности дальнейшего прогноза. Также эти эффекты могут возникнуть при потере доверия к лечащему доктору, медицинскому персоналу. Другим примером может быть повышенное беспокойство западного общества о своем здоровье, в этом случае настойчивые предупреждения средств массовой информации оказывают существенное влияние на возникновение симптомов того или иного заболевания у многих людей. Так, результаты недавно проведенного исследования головной боли, возникающей при пользовании мобильными телефонами, показали, что электромагнитное излучение от мобильных телефонов не оказывает никакого влияния на появление этого симптома. И авторы заключили, что эта головная боль возникала исключительно вследствие ноцебо-эффекта (Oftedal G., Straume A., Johnsson A., Stovner L. J., 2007). Было показано, что при заболеваниях, в патогенезе которых большое значение имеет психологический компонент, например синдром раздраженного кишечника, ноцебо- эффекты представлены довольно часто (Price D. D., Craggs J., Nicholas Verne G. et al., 2007). И наконец, такая модель поведения, как избегание боли, может рассматриваться в качестве ноцебо-подобного эффекта, т.к. страх боли может сам по себе вести к ее возникновению или ухудшению CVlaeyen J. W., Linton S. J., 2000; Leeuw M., Goossens M. E., Linton S. J., 2007).

Изучение нейробиологических механизмов ноцебо-эффекта затруднено по этическим причинам, т.к. убеждение пациента в том, что ему станет хуже, приводит к реальному ухудшению его состояния. Используя экспериментальный подход, ученые провели нейровизуа- лизационное исследование, результаты которого позволили сделать вывод о том, что негативные ожидания потенцируют болевые ощущения посредством активирования специфических зон головного мозга (префронтальная кора, островок, передняя поясная кора) (Ploghaus A., Tracey I., Gati J. S. et al., 1999; Sawamoto N., Honda M., Okada T. et al., 2000; Porro С. A., Baraldi P., Pagnoni G., et al., 2002; Koyama T., McHaffie J. G., Laurienti P. J., Coghill R. S., 2005; Lorenz J., Hauck M., Paur R. С. et al., 2005; KeltnerJ. R., Furst A., Fan С. et al., 2006). B другом недавнем исследовании было показано, что ожидание определенного уровня интенсивности боли способно изменять степень интенсивности воспринимаемой боли через активацию различных зон в головном мозге. Ученые, использовав 2 визуальных стимула, каждый из которых сопутствовал одному из двух наносимых термальных раздражителей (48C и 47C), выявили, что участники отмечали более сильные болевые ощущения, когда термическому раздражителю предшествовал визуальный стимул высокой интенсивности. При сканировании мозга участников также были идентифицированы статистически значимые различия в активации нейронов ипсилатеральной каудальной передней поясной коры, головки хвостатого ядра, мозжечка и контралатерального клиновидного ядра. Таким образом, эти нейровизуали- зационные исследования показали, что ожидание болевых стимулов как низкой, так и высокой интенсивности сильно влияли на интенсивность воспринимаемой боли и на активацию специфических зон мозга. Эти исследования касались только негативных ожиданий (не было назначено никаких нейтральных веществ), и полученные эффекты следует отнести к ноцебо-подобным.

Как было замечено выше, исход лечения может меняться в зависимости от ожиданий пациента. Например, в анестезиологической практике было показано, что вербальное убеждение способно реверсировать эффект оксида азота, т.е. из обезболивающего он может превратиться в средство, вызывающее боль. Здесь мы сталкиваемся с феноменом ноцебо-гиперальгезии, который по своей сути противоположен плацебо-анальгезии и при котором ожидание усиления боли играет ключевую роль. Чтобы получить эффект ноцебо-гипе- ральгезии, нужно назначить нейтральное лечение, сопровождающееся вербальным убеждением об усилении боли. B одном исследовании (Benedetti F., Amanzio M., 1997) для купирования симптомов ноцебо-гиперальгезии после оперативных манипуляций пациентам был назначен проглумид, неселективный антагонист рецепторов холецистокинина. Было показано, что проглумид способен предотвращать появление симптомов ноцебо-гиперальгезии посредством воздействия на рецепторы холецистокинина, и этот эффект дозозависим. B то время как низкая доза вещества (0.05 мг) оказалась неэффективной, повышение ее до 0.5 и 5 мг вызывало обезболивающий эффект. Поскольку рецепторы холецистокинина участвуют в механизме возникновения тревожности, было сделано предположение, что проглумид может влиять на тревожные мысли по поводу наступления боли (Benedetti F., Amanzio M., 1997; Benedetti F., Amanzio M., Casadio С. et al., 1997). Этот эффект не устранялся с помощью на- локсона, т.е. не был связан с воздействием на опиоидные рецепторы. B другом экспериментальном исследовании ученые обнаружили, что назначение нейтрального лекарства с одновременным вербальным убеждением об усилении боли вызывало гиперальгезию и гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Как ноце- бо-индуцированная гиперальгезия, так и гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая активность купировались введением диазепама, агониста бензодиазепиновых рецепторов, что предполагает вовлечение в данный механизм тревожности. Напротив, назначение неселективного антагониста рецепторов холецистокинина - проглумида позволяло купировать симптомы ноцебо-гиперальгезии полностью, но никак не влияло на активность гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой оси. Это позволило сделать вывод о специфичности холецистокинина в механизме возникновения компонента гипе- ральгезии при ноцебо-ответе. И диазепам, и проглумид не влияли на исходный уровень боли вследствие их действия исключительно на ноцебо-индуцированную гиперальгезию. Этиданные обнаруживают тесное взаимодействие между компонентами ноцебо-гиперальгезии и тревожности, а также показывают, что проглумид не влияет на тревожность в процессе ожидания предстоящей боли, как постулировалось прежде (Benedetti F., Amanzio M., 1997; Benedetti F., Amanzio M., CasadioC. etal., 1997),алишь прерываетхолецистокининергическую связь между тревожностью и болью (Colloca L., Benedetti F., 2007).

Сегодня ученые уже пришли к заключению, что феномен плацебо- анальгезии опосредуется выделением эндогенных опиоидов при не- которыхусловиях (Amanzio M., Benedetti F., 1999; Zubieta J. K., Bueller J. A., Jackson L. R. et al., 2005). Полученные данные о вовлечении холецистокинина в механизм возникновения ноцебо-гиперальгезии позволяют предположить, что рпиоидоергическая и холецистокини- нергическая системы могут активироваться за счет противоположных ожиданий, анальгезии и гиперальгезии соответственно. Такой взгляд на нейрохимию феноменов плацебо и ноцебо, при котором две противоположные медиаторные системы активируются противоположными ожиданиями о боли, также является подтвержденным и другими исследованиями (Hebb A. L. 0., Poulin J-F., Roach S. P. et al., 2005; Benedetti F., 1997).

Интересно, что проноцицептивное и антиопиоидное действие холецистокининергической системы было обнаружено и в стволе головного мозга. Например, было показано, что холецистокинин способен блокировать эффект опиоидной анальгезии, действуя на уровне ростральных вентромедиальных отделов продолговатого мозга - зоны, играющей ключевую роль в модуляции боли (Mitchell J. M., Lowe D., Fields H. L., 1998; Heinricher M. M., McGaraughty S., Tortorici V., 2001). Было также обнаружено, что холецистокинин может активировать нейроны, облегчающие передачу болевых сигналов в этой же зоне продолговатого мозга (Heinricher M. M., Neubert M. J., 2004). Эти данные могут служить руководством к дальнейшему изучению механизмов, лежащих в основе ноцебоиндуцированной и тревожноиндуцированной гиперальгезии.

Результаты одного из исследований показали, что ноцебо-убеж- дение об усилении боли способно вызывать в ответ как гиперальге- зию, так и аллодинию. Используя уже накопленные знания об эффекте плацебо, группа ученых (Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F., 2008) провела исследование роли обучения в формировании ноце- бо-эффекта при помощи выработки условных рефлексов. Чтобы это осуществить, здоровые испытуемые перед нанесением тактильных и низко-интенсивных болевых стимулов подвергались вербальному убеждению об усилении боли. Эта ноцебопроцедура проводилась также после предварительной выработки условных рефлексов, во время которой два разных условных визуальных стимула ассоциировались либо с наличием, либо с отсутствием боли. Восприятие боли оценивалось с помощью шкалы от 0 до 10, где 0 означал отсутствие боли, а 10 - невыносимую боль. Результаты исследования показали, что при использовании вербального убеждения без предварительной выработки условных рефлексов тактильные стимулы воспринимались как болевые, а болевые стимулы низкой интенсивности - как такие же более высокой интенсивности. После выработки условных рефлексов наблюдали такой же эффект.

Таким образом, в отличие от плацебо-анальгезии, при которой после выработки условных рефлексов наблюдается более выраженный эффект по сравнению с таковым при вербальном убеждении, при ноцебо-гиперальгезии обучение оказывается менее значимым. Обобщив полученные результаты, ученые сделали вывод, что ноце- бо-ответ может вызывать как гиперальгезию (повышение чувствительности к боли), так и аллодинию (ощущение боли в ответ на неболевую стимуляцию). Обучение при ноцебо-гиперальгезии является менее значимым по сравнению с его ролью в эффекте плацебо-аналь- гезии (Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F., 2008).

Всем известно, что такое эффект плацебо – выпиваешь таблетку без действующего химического вещества, а чувствуешь себя лучше. Увы, у плацебо есть антипод – эффект ноцебо. Данное понятие означает, что если мы ждем болезни, то можем заболеть без объективных на то причин. Об этом явлении нам рассказала Нургуль НУРТАЕВА, психолог.

Термин «ноцебо» (в переводе с латыни – «нанесу вред») появился в 1961 году, чтобы обозначать явления, противоположные эффекту плацебо. Проще всего понять сущность эффекта ноцебо на примерах.

Художественные

В «Мастере и Маргарите» Булгакова есть сцена, где Воланд предсказывает Сокову, буфетчику, «смерть через 9 месяцев от рака печени в клинике МГУ, в четвертой палате». Можно быть уверенным, что именно через предсказанные 9 месяцев Соков и умрет, потому что он очень сильно поверил в свою болезнь.

Самым, пожалуй, ярким примером ноцебо-­эффекта, описанным в художественной литературе, является реакция главного героя книги Джерома К. Джерома «Трое в лодке, не считая собаки» на медицинский справочник в библиотеке Британского музея. «Так я добросовестно перебрал все буквы алфавита, и единственная болезнь, которой я у себя не обнаружил, была родильная горячка… Я вступил в этот читальный зал счастливым, здоровым человеком. Я выполз оттуда жалкой развалиной», – описывает автор переживания своего героя, мастера негативного самовнушения.

Реальные

Один из классических примеров представляет собой история Дерека Адамса, который участвовал в испытаниях нового антидепрессанта. Так случилось, что он расстался с девушкой и с горя выпил таблетки… Спустя некоторое время он осознал, что натворил, и попросил соседа как можно быстрее отвезти его в больницу, где с ним случился самый настоящий коллапс. Врачи наблюдали целый букет симптомов: тахикардию, низкое давление, затрудненное дыхание... Однако специалистов удивило то, что результаты лабораторных анализов и токсикологических тестов показывали здоровую клиническую картину. Дереку назначили специфическую терапию, но это не улучшило его состояние. К счастью, в больницу приехал врач, который был одним из организаторов клинических испытаний антидепрессанта. Специалист сообщил Дереку, что тот входит в контрольную группу и все его таблетки – плацебо (пустышки). Услышав это, наш знакомый моментально выздоровел, все показатели пришли в норму.

Британские ученые считают, что практика вуду во многом базируется на эффекте ноцебо. Для островных аборигенов слово их жреца, обладающего божественной силой и всевозможными знаками отличия и превосходства, священно и бесповоротно. Роберт Хан, антрополог Центра по контролю и профилактике заболеваний США из города Атланта (штат Джорджия), который занимается изу­чением эффекта ноцебо, высказал очень интересную мысль: «Смерть вуду, если она существует, может представлять собой экстремальную форму явления ноцебо».

Мысль материальна

Любой врач расскажет, да и я с этим полностью согласна, что намного труднее лечить человека, который не верит в свое выздоровление или, что еще хуже, прогнозирует самые ужасные исходы. Давно замечено, и врачи сами частенько говорят о том, что позитивный настрой ­ половина пути к выздоровлению, а негативный настрой – половина пути к неэффективному лечению.

Тревожность в виде ноцебо­эффекта у женщин проявляется чаще, чем у мужчин, которые загоняют свои страхи внутрь себя, не обсуждают свои подозрения с врачом. Также у мужчин на развитие ноцебо­эффекта сильнее влияет ожидание болезни, чем жизненный опыт и информация о недуге. Для женщин справедливо обратное. Они больше опираются на прошлый опыт, тогда как мужчины при анализе конкретной ситуации весьма неохотно принимают в расчет прошлое.

Кроме того, замечено, что люди, хорошо информированные о возможных побочных действиях лекарств, в три раза чаще жалуются на эти неприятные симптомы, которые (как они говорят) обусловлены действием этих лекарств. Мнительные люди, читающие инструкции к препаратам от начала и до конца, гораздо чаще чувствуют все побочные эффекты. И для них они абсолютно реальны.

Рецепт лечения

К сожалению, эффект ноцебо еще малоизучен. Ученые из Мичиганского университета считают, что это явление связано с дофаминовыми и опиоидными рецепторами. В своих исследованиях они основываются на результатах позитронно­эмиссионной томографии (ПЭТ). С другой стороны, группа ученыхиз Туринского университета обнаружила, что боль, которая вызывается эффектом ноцебо, можно подавить с помощью блокировки рецепторов гормона холецистокинин. Ожидание боли, как правило, вызывает у человека тревогу, которая в свою очередь активирует рецепторы холецистокинина, усиливая боль.

Плацебо и ноцебо – это две стороны одной медали. Какая из них проявится в каждом конкретном случае – зависит от ожиданий пациента, то есть от того, какой прогноз он сам себе поставит. А характер этого прогноза во многом зависит от грамотности врача.

Основываясь на этих данных, у меня есть лишь один эффективный совет – снижайте свой порог мнительности, верьте только объективным показателям и врачам, настраивайтесь на лучшее.

Существует масса страшилок, созданных в значительной степени на пустом месте (или, как минимум, крайне преувеличенных) недобросовестными журналистами и блогерами. Можно сказать, что существует целая “индустрия” страха. Из телевизора, радио и Интернета несутся потоки сообщений о вреде генетически модифицированных продуктов, пищевых добавок, фастфудов, жевательных резинок и всего, что, страшилки ради, можно обозвать страшным для рядового обывателя, но бессмысленным с точки зрения специалиста словом “химия”. Пишут и о вреде пластмассовой, тефлоновой или алюминиевой посуды, мяса, хлеба, кефира, сои, прививок, микроволновых печей, сотовых телефонов, беспроводных сетей, мытья с мылом и магнитных бурь, от которых спасают только специальные шапочки из фольги. Назовите явление и я готов поспорить, что кто-нибудь уже написал о том, как оно плохо сказывается на здоровье человека, если не в первом, то, как минимум, в третьем поколении. Убедить людей в опасности чего бы то ни было достаточно легко, как показывает, например, известная история с . Иногда маразм доходит до того, что перечисленные факторы относят к методам уничтожения народа по директиве принятой в рамках очередного масонского заговора. Какую цель преследуют люди, тиражирующие необоснованные ужастики, сказать сложно. Пользуясь бритвой Хэнлона (“никогда не приписывайте злому умыслу то, что вполне можно объяснить глупостью“), спишем это на то, что в мире достаточное количество идиотов.

С каждой из страшилок можно долго и подробно разбираться (про пищевые добавки рекомендую почитатать у flavorchemist , а про ГМО у меня ), но в рамках данной статьи мы просто отметим, что подобные ужастики, как правило, основаны не на тщательных научных исследованиях, а на домыслах некомпетентных людей, которые не смогут привести ссылку на научную статью из PubMed в ответ на вопрос “а откуда вы это знаете?”. Думаю для тех, кто трясется при малейшем упоминания буквы “E” будет полезна следующая картинка.

В то же время, опасность самих медийных заявлений об окружающих нас призрачных угрозах, недавно нашла экспериментальное подтверждение - эффект ноцебо. Эффект ноцебо по своей сути противоположен более известному эффекту плацебо, который вместе с ошибочными диагнозами и спонтанными ремиссиями*, чуть более чем полностью объясняет кажущуюся эффективность гомеопатических “лекарств” и множества других средств альтернативной “медицины”. Я упомянул альтернативную “медицину”, но этот термин надо уточнить. Как остроумно подметил Тим Минчин, та медицина, про которую показано, что она работает, называют просто: медицина. Альтернативная медицина - это то, про что известно, что оно не работает, либо точно не известно работает оно или нет. Сюда попадает деятельность всяких целителей, гомеопатов, магов, лечение святой водой, танцы с бубнами, лечение геморроя огурцом, не оторванным от ботвы , и много чего другого.
Так что же такое эффект плацебо? Эффектом плацебо называют явление улучшения здоровья или самочувствия человека благодаря тому, что он верит в эффективность некоторого воздействия, в действительности нейтрального. Кроме приёма препарата таким воздействием может быть, например, выполнение некоторых процедур или упражнений, прямой эффект которых не наблюдается. В ответ на ожидание улучшения самочувствия, мозг пациента вырабатывает определенные вещества, которые вызывают это самое улучшение самочувствия. Механизм этот довольно подробно изучен и описан , но останавливаться на нем мы сейчас не будем.

Упрощенная схема действия эффекта плацебо .

То, что в некоторых условиях работает именно эффект плацебо, а не сама терапия, проверяют следующим образом: люди случайным образом делятся на две группы, одна получает предполагаемое “лекарство”, а другая получает видимость “лекарства”, например, таблетки-пустышки, если проверяется средство гомеопатии, или укалывание специальными задвигающимися иголками при проверке акупунктуры. По всем внешним признаком плацебо должно быть похоже на “средство”, но предполагаемый ключевой компонент в плацебо отсутствует. Оказывается, что сила эффекта плацебо зависит от способа предоставления плацебо. Например, уколы физраствором действуют сильнее, чем сахарные таблетки, сила действия таблеток зависит от их цвета , а также от заявленной цены таблеток и вообще убедительности, с которой рассказывается об их полезности . Но не стоит считать, что плацебо может помочь при любых заболеваниях, или, что оно может сравниваться с качественными современными лекарственными средствами в своей эффективности (в клинических испытаниях нормальных лекарств требуется, чтобы лекарственный препарат проявил себя лучше, чем плацебо), но в некоторых случаях, плацебо себя зарекомендовало с хорошей стороны, например, для обезболивания.

Довольно интересно про эффект плацебо рассказано в передаче Дарена Брауна “страх и вера ”, где показана не очень научная, но очень наглядная демонстрация эффекта “суперплацебо”. Так, чтобы убедить участников эксперимента в эффективности некого препарата, избавляющего людей от страхов (на самом деле препарат является пустышкой), был создан целый фальшивый институт-однодневка якобы по исследованию и производству данного несуществующего лекарства. Внутри стен “института” актеры, одетые в халаты, с умным видом и кучей научных терминов читали участникам-добровольцам лекции о чудесных свойствах разрабатываемого ими (псевдо) средства: все было сделано так, чтобы создать иллюзию серьезности, научности, обоснованности предлагаемого метода лечения. Разумеется, суперплацебо дало супер заметный результат.

Но вернемся к эффекту ноцебо, противоположному эффекту. Впервые эффект ноцебо заинтересовал меня после того, как я прочитал исследование о терапевтическом влиянии молитвы на количество осложнений у людей, переживших операцию на сердце . Пациентов разбили случайным образом на три группы. Пациентам из первой группы сообщили, что за них, возможно, будут молиться (а возможно не будут) и за них молились. Пациентам второй группы тоже сообщили, что за них, возможно, будут молиться, но за них не молились. Пациентам третей группы сказали, что за них совершенно точно будут молиться, и за них действительно молились. Оценивалось количество осложнений у пациентов. Как и следовало ожидать, оказалось, что сама по себе молитва не имеет никакого терапевтического эффекта: люди из первой и второй групп имели примерно одинаковую частоту осложнений. А вот знание о том, что за тебя будут молиться, было ассоциировано с повышенным риском осложнений после операции.

Возможно, повышенный риск осложнений был связан с тем, что пациенты, которым сказали, что за них точно будут молиться, оказались в состоянии стресса (“все так плохо, что за меня уже и молиться начали?”).

Более аккуратно эффект ноцебо был показан в эксперименте, который был опубликован буквально на днях . Людей разбили случайным образом на две группы. Участникам из первой группы показывали фильм о том, что беспроводные сети WiFi опасны для здоровья. Участникам из второй группы показывали фильм о том, что никакой доказанной опасности беспроводных сетей WiFi нет. После этого участников подвергли 15 минутам фальшивого облучения (то есть им сказали, что их облучают WiFi, но на самом деле никакого облучения не было). От несуществующего облучения некоторым участникам стало так плохо, что они попросили прервать эксперимент. Большая часть участников отметила у себя симптомы, которые они связали с несуществующим облучением WiFi, причем среди тех, кто посмотрел фильм об опасностях WiFi, была больше доля участников, которые указали наличие симптомов, вызванных облучением. Таким образом, материалы СМИ, рассказывающие об ужасах явлений, с которыми сталкиваются обыватели, могут негативно сказаться на самочувствии аудитории этих материалов.

Примут ли этот факт к сведению любители попугать надуманными страшилками о вреде всего на свете? Сомневаюсь. Я часто встречал в комментариях к постам о ГМО или о пищевых добавках утверждения пользователей о том, что у кого-то от ГМО живот урчит по особенному, у кого-то несварение от “химии”, плохое самочувствие после употребления глутамата или неприятные ощущения в животе после употребления кока-колы (будто ртути с мышьяком навернули). Обращаюсь к таким комментаторам: а эффект ноцебо вы исключили? Разумеется, СМИ должны сообщать об опасных субстанциях, когда вред от этих субстанций научно доказан и существенно превышает вред от эффекта ноцебо. А вот в этичности распускания слухов о вредности того или иного явления появился дополнительный повод усомниться.

* Говоря о “чудесах” альтернативной “медицины” наряду с эффектом плацебо стоит упомянуть случаи неверно поставленных диагнозов (а иногда специально выдуманных целителями диагнозов) и спонтанные ремиссии, т.е. излечения без внешних вмешательств за счет самого организма (да, у нас есть иммунная система, сформированная миллионами лет эволюции, которая защищает нас от огромного количества болячек). Проиллюстрировать это легко: человек заболел простудой, не лечился, через неделю здоров. Помог ли ему пенек, на котором он сидел во время болезни? Или банан, который он съел? Определить это по одиночному наблюдению невозможно. Это не мешает нам подобно демонстрировать склонность к апофении: находить причинно-следственные связи между никак не связанными событиями (если кто-то еще не читал и интересно, я этому явлению посвятил). Подобные ремиссии (или регрессии) встречаются даже у больных очень серьезными заболеваниями, например, раком , хоть и не так часто. Иными словами post hoc ergo propter hoc, “после” не значит “вследствии”, типичная логическая ошибка, совершаемая сторонниками альтернативной медицины (и не только), приписывающим одиночные случаи выздоровления целителям, пустышке или молитве лишь на том основании, что эти воздействия предшествовали улучшению.

1. Zubieta JK, Stohler CS: Neurobiological mechanisms of placebo responses. Ann N Y Acad Sci 2009, 1156:198-210.
2. Pacheco-Lopez G, Engler H, Niemi MB, Schedlowski M: Expectations and associations that heal: Immunomodulatory placebo effects and its neurobiology. Brain Behav Immun 2006, 20(5):430-446.
3. de Craen AJ, Roos PJ, Leonard de Vries A, Kleijnen J: Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ 1996, 313(7072):1624-1626.
4. Bjorkedal E, Flaten MA: Interaction between expectancies and drug effects: an experimental investigation of placebo analgesia with caffeine as an active placebo. Psychopharmacology (Berl) 2011, 215(3):537-548.
5. Purves D AG, Fitzpatrick D: Neuroscience. 2001.
6. Benson H, Dusek JA, Sherwood JB, Lam P, Bethea CF, Carpenter W, Levitsky S, Hill PC, Clem DW, Jr., Jain MK et al: Study of the Therapeutic Effects of Intercessory Prayer (STEP) in cardiac bypass patients: a multicenter randomized trial of uncertainty and certainty of receiving intercessory prayer. Am Heart J 2006, 151(4):934-942.
7. Witthoft M, Rubin GJ: Are media warnings about the adverse health effects of modern life self-fulfilling? An experimental study on idiopathic environmental intolerance attributed to electromagnetic fields (IEI-EMF). J Psychosom Res 2013, 74(3):206-212.
8. Papac RJ: Spontaneous regression of cancer: possible mechanisms. In Vivo 1998, 12(6):571-578.

Здоровье

Может ли только новость о том, что у вас рак, убить вас? В 1992 году был зарегистрирован случай, произошедший с мужчиной, которому диагностировали рак и сказали, что ему осталось жить не больше нескольких месяцев. Однако, после его смерти, вскрытие показало, что опухоль в печени не выросла, а врач считает, что он умер не от рака. Так возможно ли, что ожидание смерти могло привести к печальному исходу?

Этот случай может стать крайним примером так называемого эффекта "ноцебо" – противоположности эффекта плацебо , который возникает, когда люди считают, что болезнь или побочный эффект является реальным. В то время, как безобидная сахарная таблетка (плацебо) может заставить вас почувствовать себя лучше, предупреждение о вымышленных побочных эффектах может привести к тому, что вы их действительно почувствуете . Это является одной из распространенных проблем в фармацевтических испытаниях, а в исследовании 1980 года было обнаружено, что пациенты с проблемами сердца чаще страдали от побочных эффектов антикоагулянтов, если их сначала предупреждали о побочных эффектах лекарств.

Эффект ноцебо также может стать чрезвычайно заразным. В 1962 году, 62 рабочих с фабрики по пошиву одежды в США внезапно стали испытывать головную боль, тошноту и сыпь, и во вспышке обвинили насекомых, прибывших с новой партией ткани. Однако, никаких насекомых не нашли, а массовое психогенное заболевание такого рода возникает во всем мире, как правило, поражая близкие сообщества и распространяясь быстрее среди женщин, которые наблюдали за тем, как кто-то страдал от этого заболевания.

Как работает эффект ноцебо?

До этих пор, мы мало что знали о том, как работает эффект ноцебо. Однако, последнее время, некоторые ученые начинают делать на этом поприще успехи. Исследование, проведенное профессором Оксфордского Университета Ирэн Трейси (Irene Tracey), показало, что добровольцы чувствуют боль от эффекта ноцебо , о чем свидетельствовала активность мозга на сканере МРТ. Это подтверждает, что, по крайней мере, на неврологическом уровне, эти добровольцы действительно отвечали на боль. Фабрицио Бенедетти (Fabrizio Benedetti) из Университета Турина и его коллеги смогли определить одно из нейрохимических веществ, которое ответственно за превращение ожидания боли в настоящую боль . Это вещество называется холецистокинин, и оно передает сообщения между нервными клетками. Когда это вещество блокируют лекарствами, пациенты не чувствуют боли от эффекта ноцебо, несмотря на тревожность.

Эти выводы не только позволяют немного понять неврологию эффекта ноцебо, но могут также найти применение в медицине. Так, это может помочь в разработке методов, которые устраняют последствия эффекта ноцебо от медицинских процедур, а также способов лечения боли и тревоги.

Выводы профессора Трейси демонстрируют то, как проявляется эффект ноцебо. Исследователи наблюдали за уровнем боли у участников, которым дали сильные опиоидные обезболивающие. Они обнаружили, что когда участникам сообщали о том, что время действия лекарства истекло, уровень боли у них возвращался к тому уровню, который был у добровольцев до того, как им дали лекарство. Это означает, что отрицательные ожидания человека могут ослабить эффективность лечения , а докторам следует лечить не только физические симптомы их пациентов, но и их предубеждения.

Сегодня, многие относительно новые, загадочные болезни характеризуются всего лишь рядом жалоб. Аллергия, пищевая непереносимость, боль в спине могут стать физиологическими болезнями у некоторых и состоянием, вызванным эффектом ноцебо.

Все это говорит о том, что стоит подумать, прежде чем рассматривать что-то в качестве болезни, а предупреждения, которые сопровождают лекарства, должны быть предельно точными, а не расплывчатыми и общими.